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研究人员报告说，髓磷脂分解会导致极长链脂肪酸(VLCFA)及其中间体的积累，从而引发自身免疫反应，从而损害脑细胞。使用批准的药物苯扎贝特和芬戈莫德降低VLCFA的水平对动物模型中的多发性硬化症(MS)具有协同有益作用，表明对MS患者的潜在且更有效的治疗。

(资料图片仅供参考)

该团队在《细胞代谢》杂志上发表了其成果“超长链脂肪酸诱导神经胶质衍生的鞘氨醇-1-磷酸合成、分泌和神经炎症”。

”VLCFA(超长链脂肪酸)是髓鞘中最丰富的脂肪酸。因此，在脱髓鞘或衰老过程中，神经胶质细胞暴露于比正常情况下更高水平的VLCFA。我们报告说，神经胶质细胞通过神经胶质细胞特异性S1P途径将这些VLCFA转化为鞘氨醇-1-磷酸(S1P)。过量的S1P会导致神经炎症、NF-kB激活和巨噬细胞浸润到中枢神经系统，”研究人员写道。

“抑制S1P在果蝇神经胶质细胞或神经元中的功能，或施用芬戈莫德(一种S1P受体拮抗剂)，可强烈减弱由过量VLCFA引起的表型。相反，提高神经胶质细胞和免疫细胞中的VLCFA水平会加剧这些表型。基于多发性硬化症(MS)、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型，升高的VLCFA和S1P在脊椎动物中也是有毒的。

“事实上，用苯扎贝特减少VLCFA可以改善表型。此外，同时使用苯扎贝特和芬戈莫德可协同改善EAE，这表明降低VLCFA和S1P是MS的治疗途径。”

果蝇研究

贝勒医学院HyunglokChung博士是本研究的第一作者和共同通讯作者，此前曾报道过过量的VLCFA对果蝇的神经细胞有害。在这项研究的第一部分，Chung和他的同事也在果蝇中表明，S1P(VLCFA降解的关键产物)的积累会导致神经细胞发炎并可能损害它们。

该团队随后与共同通讯作者Hyun-KyoungLee博士、贝勒儿科神经病学副教授以及Jan和DanDuncan神经学研究所(DuncanNRI)的研究员合作，探讨S1P在MS进展中的作用鼠标模型。

Lee实验室的博士后研究员、共同第一作者QiYe博士发现，在这些小鼠出现症状前用苯扎贝特(一种抑制VLCFA合成的降脂药物)进行治疗，通过减少髓磷脂丢失、神经元损伤和免疫细胞浸润到大脑中。Qi接下来测试了降低VLCFA和S1P对MS的潜在治疗效果。

“当我们在症状发作时同时给予苯扎贝特和芬戈莫德时，我们发现麻痹和运动表现以及髓磷脂和神经元丢失有协同改善。在我们测试的每个参数中，这些药物的联合作用明显优于单独使用任何一种药物的作用，这表明联合疗法可能更有效，并为MS患者提供更好的结果，”Chung指出。

“我们对这项研究的潜在临床意义感到兴奋，不仅在治疗多发性硬化症方面，而且在与髓磷脂丢失、脂质代谢紊乱和神经炎症[例如阿尔茨海默病或亨廷顿舞蹈病]相关的其他神经退行性疾病方面，”说HugoJ.Bellen，DVM，博士，贝勒和邓肯NRI分子和人类遗传学杰出服务教授。他也是该研究的共同通讯作者。